Ampliando horizontes en fertilidad: abriendo camino a la naturaleza
Dr. Iñaki González-Foruria
El ciclo ovárico de la mujer tiene dos fases, cada una con propiedades específicas, la primera fase es la folicular, ésta tiene un tiempo variable y una fase lútea que suele ser más constante en el tiempo. Parte de este ciclo ovárico es la secreción de distintas hormonas, una de las más importantes es la Hormona Folículo Estimulante o FSH. Durante la primera mitad de la fase folicular, la función básica es el reclutamiento de folículos, depende totalmente del estímulo de la FSH mientras que en la segunda mitad, se confiere la maduración a los folículos preovulatorios y depende de la función de la FSH y de la hormona luteinizante (LH).
La segunda fase es la fase lútea, que es el periodo desde la ovulación hasta el embarazo o la nueva menstruación, este periodo está determinado por un cuerpo lúteo.
La acidez de la FSH cambia según el momento del ciclo ovárico, es así que, en la primera mitad de la fase folicular, en donde se realiza el reclutamiento del folículo dominante existe un predominio de una FSH más acídica; mientras que en la segunda mitad de la fase folicular en donde se dará paso a la ovulación y se requiere una mejor modulación, predomina una FSH menos acídica.
La Hormona Folículo Estimulante es una glicoproteina que tiene una estructura química compleja, formada por dos subunidades proteicas; una unidad Alfa y una unidad Beta que es la que confiere las propiedades biológicas específicas completas. Además, tiene 4 puntos de unión para las cadenas glicídicas o cadenas de oligosacáridos.
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Choriomon o Dinaron es una hCG altamente purificada, está compuesta de dos subunidades, una subunidad alfa que es idéntica a las otras cadenas alfa de FSH, LH y TSH y una subunidad beta que confiere la especificidad al receptor de LH" .
No todas las FSH son iguales, la diferencia reside en el tipo de glicolisación, este proceso es el que determina la cantidad de ácido siálico y el nivel de acidez que tendrá la FSH. En este proceso diferenciador, los oligosacáridos complejos que se unen a los puntos de unión de las cadenas glicídicas tienen un papel fundamental ya que en el grupo carboxilo terminal tienen la presencia de ácido siálico que confiere a la proteína una carga negativa y por tanto un mayor nivel de acidez total.
La acidez de la FSH puede ser medida a través de la cantidad de isoformas más o menos acídicas, el contenido en ácido siálico modifica el punto isoeléctrico de la FSH, mientras más ácido siálico tiene y mayor nivel de acidez presenta, más bajo será el punto isoeléctrico y en el caso contrario, mientras menos cantidad de ácido siálico tiene y menor nivel de acidez presenta, el punto isoeléctrico será mayor en la escala de acidez.
Esta diferencia se puede apreciar en la FSH urinaria altamente purificada por excelencia que es Fostimon en comparación a FSH recombinantes, en donde se puede ver que la acidez de Fostimon es mayor y en consecuencia, el punto isoeléctrico es más bajo y esto se traduce en unas características diferentes frente a las otras FSH recombinantes.
Fostimon es una forma más natural ya que se parece más a la FSH de la primera mitad de la fase folicular del ciclo ovárico, en el estudio de Sardella, se evidencia que Fostimon presenta un mayor número de isoformas altamente glicosiladas que le confiere un punto selectivo más bajo en comparación con Gonal F o Puregon. Otro de los hallazgos evidenciado en el estudio de Sardella es que Fostimon tiene más cantidad de residuos con 2,3 o 4 ácidos siálicos en comparación a todas las otras FSH que existen como opciones terapéuticas.
Estas características y beneficios de Fostimon están relacionados al proceso de manufactura y al proceso de purificación que preserva intacta la naturaleza de la FSH humana, convirtiendo a Fostimon en la opción más natural posible en comparación a las FSH originadas por un proceso recombinante por células de roedor que contienen menos glicanos y un perfil de glicosilación más bajo.
Las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas varían dependiendo del tipo de isoforma de FSH; una de las propiedades más importantes es el tiempo de vida media y por tanto el tiempo de unión al receptor que puede tener y que está relacionado proporcionalmente con la acidez que tenga la isoforma.
Otras propiedades son la inducción de producción de diferentes compuestos a través de las células de la granulosa, mientras más acídica es la isoforma de FSH, las células de la granulosa serán inducidas a formar inhibina B, mientras que cuando tienen un menor nivel de acidez serán inducidas a producir mayor cantidad de estrógeno y estradiol.
La inhibina B tiene un papel esencial en la regulación hacia debajo de los niveles de FSH (down regulation) que está relacionado con el mecanismo de dominancia del folículo dominante. Adicional, la inhibina B tiene un rol paracrino en donde puede inducir la producción de andrógeno a través de las células tecales haciendo sinergia con la hormona luteinizante (LH).
Los andrógenos, a nivel de la foliculogénesis, tienen una función a nivel central en donde, similar a lo que pasa con la inhibina B, regulan hacia debajo la producción de FSH y por lo tanto influyen en el mecanismo de dominancia folicular y tienen un rol paracrino que induce la aparición de receptores de FSH y LH a nivel celular y en consecuencia incrementa la sensibilidad a las gonadotropinas en los folículos dominantes y además sirven como substrato en el proceso de aromatización y la posterior conversión a estrógenos.
En los ensayos comparativos de Liu, 2015, se aleatorizó a casi 500 pacientes, que hicieron ciclos de fertilización in vitro, en dos grupos; el primero recibió FSH urinaria y el segundo FSH recombinante, otras variables como: los días de estimación, el total de dosis de FSH utilizadas, los niveles de estradiol el día de descarga, el número de ovocitos y el número de pacientes recuperados fueron comparables en los dos grupos. Los resultados demostraron que el número de embriones conseguidos, el número de embriones de alta calidad en el tercer día fue ligeramente superior en las pacientes que recibieron FSH urinaria; mientras que el número de embriones no transferibles fue inferior. Esto podría demostrar de alguna manera que el uso de FSH urinaria influye en la calidad de los ovocitos y de los embriones derivados de los mismos. Las tasas de gestación clínica, de implantación y de aborto fueron comparables entre ambos grupos.
En un metaanálisis de Cochrane en donde se comparan los resultados clínicos de FSH recombinante versus FSH urinaria, la población total del estudio fue de más de 4000 mujeres, algunos resultados clínicos como las tasas de gestación clínica, la tasa de niño nacido vivo y la tasa de complicación, en especial el síndrome de sobreestimulación ovárica, ambos grupos presentaron resultados similares.
En el modelo in vitro de Jeppesen, en donde se analizaron los receptores de FSH y LH en los folículos antrales pequeños, en los folículos preovulatorios y en los folículos maduros y se demostró que los receptores de FSH disminuyen exponencialmente a medida que el folículo gana tamaño y de manera inversa la cantidad de receptores LH que existen en los folículos van incrementándose de manera exponencial en la medida que el folículo madura y crece.
Esta maduración de los folículos preovulatorios puede ser incrementada o aumentada si se añade un efecto LH en la segunda mitad de la fase folicular a través de añadir directamente LH o hCG que tiene una actividad LH muy potente. En el mercado existen algunas alternativas como Merional o Lifecell.
Ambos productos son lo mismo, Merional es una FSH urinaria altamente purificada (Fostimon) más actividad LH derivada de LH urinaria y hCG urinaria.
La actividad LH de Merional aportada por la hCG es diferente a la que puede aportar únicamente una LH urinaria o una LH recombinante, la razón de esto es porque la hCG es una molécula con una alta complejidad en su estructura química con una gran cantidad de oligosacáridos unidos a moléculas de ácido siálico que le confieren una alta acidez que influye en una mayor vida media en comparación con cualquiera de las dos formas de LH. Los datos revelan que la vida media de la LH puede ir desde las 10 hasta las 14 horas en el caso de ser una LH recombinante o urinaria y hasta los 120 minutos en caso de ser LH endógena, mientras que la vida media de la hCG recombinante es de 30 a 36 horas y de la hCG urinaria de 33-35 horas.
En los trabajos de Thuesen y Smitz se puede evidenciar que el aporte de hCG puede conferir un aporte diferenciado sobre el ovocito. En el trabajo de Thuesen, se realizó un programa piloto en el cual durante los ciclos de fecundación in vitro, algunas pacientes no recibieron hCG y otras recibieron 50 UI, 100 UI o 150 UI de hCG en el primer día de estimulación. En los resultados, se evidenció que el número de embriones de calidad por pacientes incremento en la medida en que se aumentaba la dosis de hCG en las pacientes, lo que sugiere que el aporte creciente de hCG a lo largo del ciclo, confiere una mejor calidad al ovocito y por ende a embriones de mejor calidad.
En el trabajo de Smitz, se analizo las concentraciones de hCG en el sexto día del ciclo en pacientes que habían recibido hCG o FSH recombinante y se evidenció que las concentraciones en suero de hCG se correlacionaban positivamente con las tasas de gestación evolutiva, número de embriones de alta calidad y los embriones de alta calidad, confirmando nuevamente que la hCG tiene un aporte interesante en los ciclos de estimulación ovárica, es decir que la cantidad de hCG se correlaciona con mejores resultados clínicos.
Cuando en el proceso de fecundación in vitro se llega a la etapa de descarga de la ovulación y se han corrido los criterios correspondientes, se realiza una descarga para hacer un símil del pico de LH endógeno con un agonista de GnRH que alcanza el pico endógeno pero con una vida media muy corta y una fase lútea deficiente posterior o se puede dar una actividad hCG para simular este pico endógeno de LH, este tipo de actividad se podría dar con Choriomon que es una hCG altamente purificada y que ha probado tener una excelentes resultados clínicos.
Choriomon o Dinaron es una hCG altamente purificada, está compuesta de dos subunidades, una subunidad alfa que es idéntica a las otras cadenas alfa de FSH, LH y TSH y una subunidad beta que confiere la especificidad al receptor de LH. Choriomon es equivalente a la hCG recombinante, esto es avalado a través de investigaciones clínicas, una de ellas realizadas por Bellavia, 2013, demostró a través de un ensayo aleatorizado de 147 pacientes, que en el momento de descarga con Choriomon o Ovitrelle se obtuvo que el número de ovocitos obtenidos era totalmente equivalente, de igual manera en el número de ovocitos maduros, tasas de fecundación y número de embriones. En los resultados clínicos como la tasa de implantación, la tasa de embarazo y el número de nacidos vivos fueron también comparables, así como la tasa de complicaciones en referencia a la sobreestimulación ovárica.
En los ciclos ováricos donde se hace una estimulación ovárica controlada, la fase lútea suele ser deficiente, es por eso importante tomar en cuenta el soporte para esta fase para tener un mejor número de niños nacidos vivos. Este objetivo se puede alcanzar con Prolutex o Alterpure que son alternativas comparables a otras formas de progesterona, ya sea vaginal o intramuscular. Prolutex es una progesterona subcutánea que con dosis de 25 mg por día demuestra resultados comparables a la administración por vía vaginal micronizada o intramuscular de progesterona, tanto en los ciclos de fecundación in vitro como soporte de fase lútea en los ciclos de criotransferencia embrionaria, la misma que abre una ventana de oportunidad para ganar más nacidos vivos.
El grupo de investigación de Gonzales-Foruria demostró que los valores de progesterona sérica determinados antes de la transferencia de embriones euploides se relacionan con la tasa de nacidos vivos.
Cuando estos valores séricos de progesterona son bajos estaban relacionados de forma negativa con la tasa de gestación y de nacido vivo y estaba relacionado de una forma positiva con una mayor tasa de aborto. Es decir que mientras más altos son los valores de progesterona sérica el día antes de la transferencia se tiene una mayor tasa de gestación y de nacidos vivos y una disminución en la tasa de abortos.
En el Estudio de Alvarez 2021, con un grupo de casi 600 pacientes, se analizo la influencia de los valores altos de progesterona en la transferencia de embriones euploide y como hallazgos se encontró que alrededor de un 70% de estas pacientes tuvieron valores de progesterona por encima de 10.6 que era el punto de corte y el 30% restantes tenían valores patológicos de progesterona por debajo de 10.6, en este grupo de pacientes se añadió una dosis de 25 mg de progesterona subcutánea adicional al esquema de progesterona vaginal que ya tenían. El resultado fue que las concentraciones de progesterona medidas al día siguiente eran mayores a 10.6 y en este mismo grupo se evidencio que los resultados de tasa de nacido vivo, de gestación clínica y de gestación evolutiva fueron comparables al grupo de mujeres que desde el inicio presento niveles de progesterona por encima del punto de corte. Es decir que medir el nivel sérico de progesterona antes de la transferencia es una oportunidad para corregir los niveles bajos y alcanzar una tasa más alta de nacidos vivos.
En conclusión, los productos como Fostimon, Merional y Choriomon que son de origen urinario y altamente purificados, tienen una manufactura que preserva las calidades naturales de las moléculas y ofrece ventajas fisiológicas, esto se puede comprobar al ver los resultados en los estudios clínicos que son totalmente comparables en relación con gonadotropinas de origen recombinante. Prolutex es una nueva herramienta terapéutica que brinda un soporte adecuado en la fase lútea y que ha demostrado excelentes resultados clínicos.
Referencia:
S. Yen & Jaffe; Wide 2013; Sardella C, 2013; Liu, 2015; Van Wely, 2011; Jeppesen J et al, 2012; Smitz, 2007; Thuesen, 2012; Fatemi et al, 2007; Bellavia, 2013; Lockwood, 2014; Baker 2014; Salehpour 2021; Aflatoonian, 2021; Gonzalez – Foruria 2020; Gaggiotti Marre, 2019; Alvarez, 2021.