Desvenlafaxina, una puesta al día en el manejo de la depresión

Publicado en: 16 de abril de 2024 y atualizado en: 11 de febrero de 2025

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El trastorno depresivo mayor sigue siendo uno de los trastornos de salud mental más comunes que contribuyen significativamente a la carga global de enfermedad. La prevalencia de 12 meses y de por vida del trastorno muestra diferencias, pero se estima en 7,2% y 10,2%. Las mujeres se ven más afectadas por el trastorno que los hombres (prevalencia puntual 14,4% frente a 11,5% respectivamente). Normalmente se recomiendan medicamentos antidepresivos para el tratamiento de casos moderados a graves del trastorno junto con intervenciones psicológicas concomitantes.

A pesar de la amplia disponibilidad de medicamentos con diversas acciones farmacológicas primarias, proporciones significativas de pacientes no responden completamente a tales intervenciones. Además, si bien el alivio de los síntomas ha sido el objetivo principal del tratamiento en el pasado, recientemente se ha puesto énfasis en la remisión completa de los síntomas y la recuperación de la función determinada por mejoras en los roles laborales y sociales. Las evaluaciones contemporáneas de los medicamentos antidepresivos han incorporado medidas diseñadas para evaluar estos resultados funcionales junto con los aspectos de la función cognitiva. El nuevo "estándar de oro" de la evaluación de antidepresivos incorpora resultados "del mundo real" de mayor relevancia para la vida cotidiana de los pacientes.

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Los estudios de distribución sugieren que la desvenlafaxina se distribuye ampliamente en los tejidos".

Existe una gran diferencia entre el medicamento antidepresivo ideal y la realidad clínica, a pesar de más de 60 años de tratamientos farmacológicos para la depresión mayor.

La depresión sigue siendo a menudo una enfermedad crónica y recurrente, con altas tasas de respuesta incompleta al tratamiento. Estas deficiencias de los antidepresivos se identificaron casi inmediatamente después de que se introdujeran los medicamentos. La velocidad de inicio de acción, las interacciones con otros medicamentos recetados, la carga de efectos secundarios inaceptables y las bajas respuestas al antidepresivo de primera elección han sido problemas continuos desde que los antidepresivos tricíclicos y los inhibidores de la monoaminooxidasa eran las únicas opciones disponibles. El desarrollo de antidepresivos "específicos", como los ISRS, condujo a un grupo de medicamentos con diferentes efectos secundarios en lugar de menos, que presumiblemente se toleraban mejor pero con una percepción similar de eficacia limitada (1-9).

Desvenlafaxina: La Química y Farmacodinámica

Desvenlafaxina es un derivado sintético de la fenetilamina bicíclica y es el principal metabolito activo de la venlafaxina: O-desmetil-venlafaxina. Debido a que la molécula posee un centro quiral, podría esperarse que, al igual que la venlafaxina, que demuestra efectos enantioselectivos en la recaptación noradrenérgica y serotoninérgica presináptica, la desvenlafaxina también exhiba tales propiedades. La ocupación del transportador de serotonina por el enantiómero R se comparó con la del racemato utilizando la tomografía por emisión de positrones (PET) con 11C-DASB en voluntarios sanos. La potencia de unión se midió utilizando el método de tejido de referencia (cerebelo). En el rango de dosis de 25 a 150 mg, tanto el enantiómero R como el racemato redujeron significativamente los volúmenes de distribución regional y los potenciales de unión regional de manera dependiente de la dosis. En todas las dosis, el racemato produjo una ocupación significativamente mayor del transportador de serotonina que el enantiómero R.

La desvenlafaxina es el metabolito activo principal de la venlafaxina, al igual que esta, la desvenlafaxina tiene efectos especiales en la recaptación de serotonina y noradrenalina debido a que tiene un centro quiral en su molécula. Se ha comparado la unión al transportador de serotonina del enantiómero R y la mezcla racémica (50/50 de R y S) utilizando tomografía por emisión de positrones (PET) en voluntarios sanos. Se midió la potencia de unión utilizando una región de referencia en el cerebelo. El enantiómero R y la mezcla racémica se unieron al transportador de serotonina en el cerebro. Cuanto mayor fue la dosis (entre 25 y 150 mg), mayor fue la unión para ambos. Pero a todas las dosis, la mezcla racémica se unió más al transportador que solo el enantiómero R. Es decir, la mezcla de los dos tipos de moléculas (R y S) tuvo un efecto mayor sobre el transportador que solo una forma (R). Esto sugiere que las dos formas trabajan en conjunto para aumentar la actividad antidepresiva (10-12).

Farmacocinética y metabolismo

La desvenlafaxina ha sido estudiada en varios ensayos con dosis únicas y múltiples. La absorción de la desvenlafaxina es lineal en dosis entre 100mg y 900mg. La vida media de eliminación es de aproximadamente 11 horas. La desvenlafaxina succinato se absorbe bien, con una biodisponibilidad oral absoluta del 80%. Comer alimentos tiene un efecto mínimo en la absorción. Los estudios de distribución sugieren que la desvenlafaxina se distribuye ampliamente en los tejidos. Hay pequeñas diferencias en la farmacocinética entre hombres y mujeres. Un análisis también mostró pequeñas diferencias en el aclaramiento y volumen de distribución entre coreanos y estadounidenses. Tras la administración diaria, se alcanzan concentraciones estables en plasma después de 4-5 días aproximadamente.

La desvenlafaxina se metaboliza principalmente de tres formas:

Glucuronidación: se le añade un compuesto llamado ácido glucurónico.

Oxidación: se oxida la molécula, normalmente por la enzima CYP3A4. Pero esta contribuye muy poco.

N-desmetilación: se elimina un grupo metilo (CH3).

En humanos, la mayor parte de la desvenlafaxina encontrada en plasma y orina no ha sufrido cambios metabólicos. Es decir, está presente en su forma original. Esto sugiere que su eliminación no depende mayormente del metabolismo (13-23).

Eficacia clínica

Depresión mayor: Estudios recientes han analizado datos combinados de ensayos clínicos previos con desvenlafaxina, enfocándose en aspectos del tratamiento para la depresión. Se combinaron datos de 9 estudios controlados con placebo a corto plazo examinando efectos de dosis de 50-100mg/día en un periodo de 8-12 semanas. Se evaluó respuesta según edad y gravedad inicial de los síntomas (moderada con puntaje 18-24 en escala HAM-D17, o grave con ≥25). En conclusión, la evidencia actual muestra eficacia superior de desvenlafaxina frente a placebo en depresión tanto moderada como grave, pero dosis y duración óptimas para alcanzar remisión podrían diferir entre severidad de los pacientes (24-27).

Trastorno depresivo persistente: Desde la publicación del DSM-5 que introdujo la categoría de trastorno depresivo persistente (PDD) agrupa distimia, depresión mayor crónica y depresión mayor residual. Esto reconoce la mayor carga de síntomas crónicos comparado a episodios agudos de depresión. Se evaluó desvenlafaxina en pacientes con PDD mediante un estudio aleatorizado, doble ciego controlado con placebo de 12 semanas. Además, se ofreció tratamiento extendido abierto con desvenlafaxina. Los pacientes debían tener puntuación > 12 en escala HAM-D24 tras la evaluación inicial e historia de depresión crónica de más de 2 años. En conclusión, Desvenlafaxina difiere frente a placebo pero no es significante por ello es necesario abordar adecuadamente en estudios con suficiente poder estadístico la comparación de la medicación por sí sola versus la psicoterapia por sí sola (28-30).

Depresión en paciente pediátrico: Se realizó un estudio en niños y adolescentes con depresión mayor, con dos fases:

Fase aguda: tratamiento con desvenlafaxina durante 8 semanas

Fase de extensión: tratamiento continuado después de la fase aguda inicial

Inicialmente se inscribieron 59 participantes. 51 completaron la fase aguda (8 semanas) y 40 pasaron a la fase de extensión. Se evaluó la tasa de respuesta (mejoría de síntomas) y la tasa de remisión (desaparición de síntomas) con distintas escalas.

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