“El inhibidor de 5 alfa reductasa en combinación con un bloqueador alfa debe ofrecerse como una opción de tratamiento solo para pacientes con STUI asociados con agrandamiento prostático demostrable, según lo juzgado por un volumen de próstata de> 30 con imágenes, un PSA> 1.5 ng/dL o agrandamiento de próstata palpable en DRE (Recomendación Fuerte; Nivel de Evidencia: Grado A)” (Asociación Americana de Urología, 2021).

La hiperplasia prostática benigna (HPB) es la patología más frecuente con sintomatología urinaria en pacientes varones adultos. La epidemiología de esta enfermedad relata que existe una prevalencia del 8% en varones de 31 a 40 años y aumenta entre un 40 y 50 % a los 51 a 60 años. En los pacientes varones mayores a 80 años, 8 de cada 10 padecen de esta enfermedad (1). La fisiopatología se basa en el crecimiento de múltiples nódulos fibroadenomatosos que se desarrollan en la zona periureteral de la próstata, causando la sintomatología típica de HPB por obstrucción de la salida de orina. Las principales manifestaciones clínicas van a depender directamente del grado de crecimiento prostático y el nivel de obstrucción ureteral que el paciente presente. Estas pueden ser muy variadas, pero las más importantes son: polaquiuria progresiva, tenesmo vesical, urgencia miccional, nicturia, dificultad para iniciar la micción, debilidad del chorro miccional, incontinencia urinaria y retención completa de orina ⁽¹⁾.

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La terapia dual con ambos medicamentos ha evidenciado un beneficio referente a la progresión de la enfermedad y la sintomatología más común en los pacientes con HPB".

El tratamiento de la hiperplasia prostática benigna se basa en el uso de fármacos que intervienen en los procesos fisiopatológicos descritos, además de atacar los principales síntomas. Podemos encontrar dos grupos de fármacos probados para el HPB, los alfa bloqueadores y los inhibidores de la 5 alfa reductasa. Se ha estudiado el finasterida, cuyo mecanismo de acción consiste en la inhibición competitiva selectiva de la enzima 5 alfa reductasa tipo 2, lo cual impide la conversión de testosterona a dihidrotestosterona frenando el crecimiento de la próstata ⁽²⁾. La doxazosina, un bloqueador del receptor alfa 1, actúa en los receptores musculares de la próstata para que se relaje, lo que además permite que dentro del tracto urinario obstruido suceda un alivio de la sintomatología miccional que el HPB deriva. Este último puede tener efectos adversos de importancia como hipotensión postural, cefalea, congestión nasal, causados por su acción en los receptores alfa a nivel sistémico ⁽³⁾. 

La terapia combinada con finasterida y doxazosina ha mostrado efectos beneficiosos. En el estudio MTOPS realizado por MConell, et al, un ensayo clínico doble ciego controlado, a largo plazo (seguimiento a 4.5 años) en 2047 hombres mayores de 50 años, se evaluaron los efectos del placebo, doxazosina (dosis de 1 a 8mg), finasterida (5 mg) y tratamiento combinado en las medidas de la progresión clínica de la hiperplasia prostática benigna. Dentro de los resultados se observó que, comparado con placebo, el grupo de doxazosina redujo el riesgo de progresión de la enfermedad en un 39% a 2.7 por 100 personas por año. (p <0.001); el grupo con finasterida redujo un 34% a 2.9 por 100 personas por año (p<0.002), y el grupo.

Con terapia combinada demostró reducir el riesgo en un 66% a 1.5 por 100 personas al año (p <0.001). La incidencia acumulativa de la progresión clínica fue 17% en el grupo placebo; en el grupo de doxazosina se redujo a 10%, al igual que en el grupo de finasterida (p <0.001 y p<0.002, respectivamente). La terapia combinada redujo la incidencia a 5% (p<0.001). Por lo tanto, la terapia combinada fue más efectiva que cualquier otro tratamiento solo o placebo (gráfico 1)(4).

En dicho estudio también se evaluó el puntaje de escala de la Asociación Americana de Urología (AAU) de síntomas, la velocidad de flujo urinario, el riesgo de retención urinaria, la necesidad de terapia invasiva y lo efectos adversos. Los resultados fueron:

• El riesgo de incremento de los síntomas disminuyó un 45% en el grupo de doxazosina (p<0.001); 30% en el grupo de finasterida (p<0.016,) y 64% en el grupo de terapia combinada (p<0.001).
• Se redujo el riesgo de retención urinaria en un 68% en el grupo de finasterida (p<0.009) y 81% en el grupo de terapia combinada (p<0.001). Sin embargo, hay que tener en cuenta que este riesgo se aumenta mientras más alta se encuentre la PSA al inicio del estudio.
• El tratamiento con terapia combinada redujo el riesgo de recibir terapia invasiva en un 67% (p<0.001). El número necesario a tratar para prevenir que 1 paciente se someta a tratamiento con terapia invasiva es 25.9 para terapia combinada; 60.1 para el grupo de doxazosina, y 29.0 para finasterida.
• La reducción de síntomas en la escala de AAU fue de 4.9 en el grupo placebo; 6.6 en el grupo de doxazosina, 5.6 en el de finasterida, y 7.4 en el de terapia combinada, siendo este último el que mejor resultados dio para reducción de síntomas (p<0.001).
• La velocidad de flujo de orina mejoró en todos los grupos.
• Los niveles de PSA disminuyeron en un 50% de pacientes en el grupo de finasterida y terapia combinada.
• El volumen prostático disminuyó significativamente en el grupo de finasterida y terapia combinada en un 19%.
• Se presentaron los mismos efectos adversos los grupo de tratamiento con doxazosina y finasterida solos y combinados.

Gráfico 2: Incidencia acumulada de Retención Urinaria (A) y de Terapia Invasiva (B)

Valores p son para la comparación con placebo.
Tomado de: McConnell JD, Roehrborn CG, Bautista OM, Andriole GL Jr, Dixon CM, Kusek JW, et al. The long-term effect of doxazosin, finasteride, and combination therapy on the clinical progression of benign prostatic hyperplasia. N Engl J Med [Internet]. 2003;349(25):2387–98. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa030656

Gráfico 3: Cambios en la media de los síntomas, según la IPSS y el volumen urinario con doxazosina, finasterida y terapia combinada.

Método de mínimos cuadrados para (A) Cambios en la media desde en Qmax desde inicio al punto final con doxazosina, finasterida, doxazosina más finasterida y placebo. Tasas ajustadas por valores de referencia. *P 0.0001 versus placebo; †P 0,0001 frente a monoterapia con finasterida. (B) Cambios en la media en IPSS total desde el inicio al final con doxazosina, finasterida, doxazosina más finasterida y placebo. Puntuaciones ajustadas por valores de referencia. *P 0,0001 frente a placebo; †P 0,01 frente a monoterapia con finasterida. Escala: 0 (ninguno) a 35 (mayor severidad de los síntomas de HPB). (C) Cambios de la media en los síntomas (obstructivo e irritativo) del IPSS desde el inicio al final con doxazosina, finasterida, doxazosina más finasterida y placebo.
Puntuaciones ajustadas para los valores de referencia. *P 0,05, ¶P 0,001, §P 0,0001 versus placebo.
†P 0.05, ‡P 0.01, #P0,001 frente a monoterapia con finasterida.

En resumen, se demuestra que la terapia combinada reduce el riesgo de progresión de la enfermedad, definido como empeoramiento de los síntomas, retención urinaria aguda, incontinencia, infección de vías urinarias o insuficiencia renal. Es más efectiva esta terapia que la de ambos fármacos por separado. Además, se encontró que la terapia combinada y solo finasterida son efectivos para reducir el riesgo de retención urinaria aguda y la necesidad de terapia invasiva.

Por otro lado, el estudio PREDICT, realizado por Kirby, et al., es un prospectivo, aleatorizado, doble ciego, placebo controlado de 52 semanas en 1378 hombres de 50 a 80 años, donde recibían placebo, doxazosina (2-8mg), finasterida (5mg) o terapia combinada. Se evaluaron el flujo y los síntomas urinarios. Se registró la presión arterial, frecuencia cardiaca y efectos adversos en cada visita a los pacientes.

Entre los resultados obtenidos se observó que la velocidad del flujo urinario tuvo una mejoría significativa en el grupo de terapia combinada en comparación con el placebo (p<0.001). En el IPSS (por sus siglas en inglés, Puntuación Internacional de Síntomas Prostáticos) el grupo de terapia combinada demostró una mejoría en el puntaje total versus el grupo placebo. (p<0.001). No se registraron eventos urológicos en el grupo de terapia combinada. Todos los tratamientos fueron bien tolerados. Se presentaron eventos adversos de leve a moderada severidad (gráfico 4)⁽⁵⁾.

La terapia dual con ambos medicamentos ha evidenciado un beneficio referente a la progresión de la enfermedad y la sintomatología más común en los pacientes con HPB. Los estudios expuestos evalúan la efectividad de estos fármacos a largo plazo, ya que esta es una patología cambiante en el tiempo, por lo que se pudo demostrar que existen verdaderos cambios en las características físicas y funcionales de la próstata y las vías urinarias. La Guía de la Asociación Americana de Urología del 2021 recomienda la terapia combinada en pacientes con HPB y ciertas características clínicas. Además, nos recuerda los estudios ya mencionados, donde la evidencia demuestra la mejoría significativa de signos y síntomas en estos pacientes ⁽⁶⁾.

 Bibliografía:

1. Andriole GL. Hiperplasia prostática benigna [Internet]. Manual MSD versión para profesionales. [citado el 12 de enero de 2023]. Disponible en: https://www.msdmanuals.com/es-ec/professional/trastornos-urogenitales/enfermedad-prost%C3%A1tica-benigna/hiperplasia-prost%C3%A1tica-benigna-hpb
2. Carreño-Orellana N, Moll-Manzur C, Carrasco-Zuber JE, Álvarez-Véliz S, Berroeta-Mauriziano D, Porras-Kusmanic N. Finasteride adverse effects: An update. Rev Med Chil [Internet]. 2016 [citado el 12 de enero de 2023];144(12):1584–90. Disponible en: https://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-98872016001200010
3. Greco KA, McVary KT. The role of combination medical therapy in benign prostatic hyperplasia. Int J Impot Res [Internet]. 2008 [citado el 12 de enero de 2023];20 Suppl 3(S3):S33-43. Disponible en: https://www.nature.com/articles/ijir200851
4. McConnell JD, Roehrborn CG, Bautista OM, Andriole GL Jr, Dixon CM, Kusek JW, et al. The long-term effect of doxazosin, finasteride, and combination therapy on the clinical progression of benign prostatic hyperplasia. N Engl J Med [Internet]. 2003;349(25):2387–98. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa030656
5. Kirby RS, Roehrborn C, Boyle P, Bartsch G, Jardin A, Cary MM, et al. Efficacy and tolerability of doxazosin and finasteride, alone or in combination, in treatment of symptomatic benign prostatic hyperplasia: the Prospective European Doxazosin and Combination Therapy (PREDICT) trial. Urology [Internet]. 2003 [citado el 12 de enero de 2023];61(1):119–26. Disponible en: https://www.goldjournal.net/article/S0090-4295(02)02114-3/fulltext
6. Lerner LB, McVary KT, Barry MJ, Bixler BR, Dahm P, Das AK, et al. Management of lower urinary tract symptoms attributed to benign prostatic hyperplasia: AUA GUIDELINE PART I-initial work-up and medical management. J Urol [Internet]. 2021;206(4):806–17. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1097/JU.0000000000002183